ARN messager : deuxième vague de croissance

Annoncé comme le renouveau de la vaccination, le déploiement des vaccins à ARN messager durant la pandémie de Covid-19 a fait le succès de leurs fabricants sur les marchés financiers. Quatre ans après cette phase de forte croissance, une nouvelle séquence haussière se profile après une approbation de l’agence américaine du médicament…

 

 

Après des décennies de gestation en laboratoire, la pandémie de Covid-19 a été l’occasion pour la technologie de vaccins à ARN messager d’arriver sur le marché.

Le hasard du calendrier a fait se télescoper urgence sanitaire et maturité technique, permettant la conception de vaccins occidentaux basés sur cette nouvelle plateforme qui aurait pu, autrement, rester une curiosité biochimique.

Si les vaccins anti-Covid à ARN messager n’ont pas eu l’efficacité espérée par les plus optimistes qui y voyaient un moyen d’éradiquer le nouveau virus, leurs performances ont été similaires, voire supérieures, aux alternatives basées sur des adénovirus. Et même leurs effets secondaires, bien mesurables, sont finalement restés acceptables. A titre de comparaison, il est désormais estimé que le vaccin d’AstraZeneca, à l’époque réputé comme plus sûr car n’étant pas basé sur l’ARN messager, était lié à des thromboses au rythme de 1 pour 100 000 injections, et à des décès dans 2 à 4 cas par million d’injections.

A la faveur de la pandémie, les vaccins à ARN messager ont franchi le cap de la production à grande échelle (plus de 13 milliards de doses ont été injectées), tout en permettant de récolter une quantité de données inédite dans l’histoire de la médecine moderne.

Une actualité en chassant une autre, la Bourse a depuis abandonné les actions de Moderna et BioNTech, leur faisant perdre jusqu’à -80 % de leur valeur fin 2023 par rapport au pic de l’automne 2021.

 

Evolution des actions BioNTech (bleu) et Moderna (violet). La Bourse a totalement délaissé les entreprises de l’ARNm. Infographie : Investing.com

 

Désormais loin des projecteurs, la technologie de l’ARNm n’en a pas moins continué son évolution depuis deux ans. La promesse d’une déclinaison des vaccins pour d’autres indications est en passe d’être tenue. Dès l’hiver prochain, les spécialités à ARNm pourraient faire partie de l’arsenal vaccinal. A terme, l’ARN messager pourrait même être utilisé comme traitement curatif, et réussir là où CRISPR/Cas9 n’a jamais réussi à percer.

 

 

La FDA valide le nouveau vaccin de Moderna

Depuis deux ans, les marchés s’inquiétaient de la capacité des biotechs spécialisées dans l’ARNm à reproduire leur coup d’éclat. La prudence était justifiée : hors période de crise, les laboratoires ne peuvent s’appuyer sur les procédures de mise sur le marché allégées dont ils avaient bénéficié en 2021.

Or, le monde de la santé est formel : pour gagner de l’argent, avoir un produit performant ne suffit pas. Il faut aussi des réserves financières gigantesques, des armées de juristes, et du temps… tous ces éléments qui manquent à Moderna et BioNTech, même après leur succès d’il y a deux ans.

De fait, entre 2022 et 2023, le chiffre d’affaires de Moderna s’est effondré. Avec la fin des vaccinations massives, il est passé de 19,3 Mds$ à 6,8 Mds$. Son rival BioNTech a connu un sort encore moins favorable, avec des revenus qui se sont contractés de 17,3 Mds$ à 3,8 Mds$.

Mais la traversée du désert pourrait bien toucher à sa fin plus rapidement que prévu. Il y a quelques jours, Moderna a reçu le feu vert de la FDA pour la commercialisation de sa nouvelle spécialité : mResvia. Ce nouveau vaccin contre le virus respiratoire syncytial (VRS, qui cause la bronchiolite) est destiné aux personnes âgées. L’enjeu est de taille : chez les plus de 80 ans, la mortalité de la bronchiolite est similaire à celle de la grippe.

 

 

Les bonnes nouvelles sont de retour

Ce coup de tampon de la FDA est un bol d’air pour Moderna, qui a connu en début d’année un revers sur son candidat-vaccin contre la grippe. Durant l’étude clinique de Phase III, dont les résultats ont été publiés en février, il s’est avéré décevant contre les souches de type B, les plus fréquentes, tout en causant plus d’effets secondaires que les vaccins classiques.

Mais qu’à cela ne tienne, le laboratoire n’a pas abandonné son projet de vaccin antigrippal.  Si le mRNA-1010 ne présente pas d’intérêt thérapeutique majeur, son petit frère mRNA-1018 est en cours d’évaluation contre une pathologie qui pourrait devenir un problème de santé publique majeur : la grippe aviaire.

Selon l’OMS, la souche H5N1 qui circule actuellement sur toute la planète a une létalité moyenne de 52 %, contre 0,2 % pour la grippe saisonnière. Pour l’instant, tous les humains touchés ont été contaminés par des animaux… mais il suffirait d’une mutation défavorable pour que le virus se transmette d’homme à homme. Les conséquences sanitaires seraient sans commune mesure avec ce que nous avons connu il y a quatre ans.

Ce n’est donc pas une surprise si les autorités sanitaires sont demandeuses de solutions thérapeutiques par anticipation. Selon Reuters, le gouvernement américain serait en train de finaliser un volet de subventions pour tester le candidat-vaccin de Moderna, et prévoirait même une option d’achat pour des doses en cas de succès des essais cliniques.

A moyen terme, Moderna utilise son trésor de guerre pour alimenter son pipeline. Outre ses vaccins contre la bronchiolite (validé par la FDA) et contre la grippe aviaire (prêt à être testé), Moderna travaille aussi sur des vaccins dirigés contre certaines tumeurs.

Et à long terme, l’ARN messager pourrait être utilisé sous forme de médicament pour les maladies héréditaires. Il prendrait le relai des thérapies géniques, qui n’ont pas été la solution miracle un temps espérée.

 

L’ARN messager pour faire oublier CRISPR/Cas9

La promesse des ciseaux génétiques CRISPR/Cas9 était belle. En permettant de modifier directement notre ADN, ils ouvraient à la voie à une réécriture de notre code génétique pour régler potentiellement toutes les maladies héréditaires.

Mais en pratique, l’édition génétique tient plus du marteau piqueur que du scalpel. Avec les techniques actuelles, les erreurs sont nombreuses, conduisant à des effets secondaires parfois dramatiques. Les thérapies géniques, par nature irréversibles et encore peu maîtrisées, sont donc limitées aux pathologies les plus graves. C’est avec prudence que la FDA a autorisé, fin 2023, le premier traitement CRISPR contre la drépanocytose.

Dans le cas des maladies où les erreurs génétiques conduisent à l’absence de production d’une protéine, l’ARN messager propose une alternative intéressante. Plutôt que de reprogrammer le patrimoine génétique des malades avec tous les risques que cela comporte, les biotechs travaillent à des traitements de fond par ARN messager. Une fois injecté, il donne aux cellules l’ordre de produire la protéine manquante. Mais comme il est rapidement détruit, son effet n’est pas persistant. En cas d’absence de réaction au traitement ou d’effets secondaires trop importants, il suffit de cesser les injections pour que le patient retrouve son état précédent – une sécurité impossible avec les modifications génétiques.

Moderna est ainsi en train de tester un traitement contre l’acidémie propionique (AP). Concernant une naissance sur 35 000, elle est caractérisée par une dysfonction neurologique et des épisodes de décompensation métabolique qui mettent le pronostic vital en jeu. Les études préliminaires, sur une cohorte réduite de 16 patients, ont montré une amélioration des marqueurs sanguins chez la majorité des sujets.

Bien que très en amont d’une éventuelle commercialisation, ces premiers tests permettront de valider que l’ARN messager est bien toléré sur le long terme et peut être utilisé de manière plus fréquente que ce que nécessitent les injections vaccinales.

Si cet usage curatif voyait le jour, les experts de l’ARN messager s’ouvriraient, après les vaccins, un marché encore plus lucratif : celui des traitements à vie.